（2）腎上腺素X蛇毒X 降血壓藥的發明
你對腎上腺素在戰或逃反應（fight or flight response）中扮演的角色應該不陌生——若面臨危險（例如持槍的陌生人），腎上腺素會大量湧現，讓你保持超高警覺，隨時行動。但腎上腺素還有另一項生理功能：它是控制血壓的激素。
腎上腺素受體有兩種，一種是α受體，一種是β受體。研究顯示，β受體和調節血壓有關。布拉克推測，如果能阻斷人體中的β受體，就能降低血壓。
雖然β受體阻斷劑明顯優於噻嗪類藥物，仍有兩大缺失。β腎上腺素受體也存在於肺部，負責調節氣管大小，阻斷肺部的β受體會導致氣管收縮（許多用來治療氣喘的吸入劑，就含有刺激肺部β受體的藥物），因此普萘洛爾與其他早期β受體阻斷劑就出現了麻煩的副作用——呼吸困難。若使用β受體阻斷劑治療有氣喘的高血壓患者，可能非常危險。此外，β受體阻斷劑也會對男性造成另一項生理風險，危害不大，但會對心理造成嚴重傷害：它會使病人陽痿。
看來每一種降血壓藥都有不少缺點。降血壓藥的聖杯仍難以掌握。但某間藥廠找到聖杯時，我恰好在那裡工作。一九八○年代初期我剛踏入製藥業時，是在施貴寶任職，這時我認識了兩名「弄蛇人」：戴夫．克什曼（Dave Cushman, 1939—2000）與米格爾．奧丹提（Miguel Ondetti, 1930—2004）。
他們兩人都是施貴寶的藥物獵人，且剛好都對蝮蛇毒素有興趣。蝮蛇的蛇毒會讓獵物的血壓大幅降低而昏迷，失去意識。克什曼與奧丹提推測，或許能分離蝮蛇毒素中可降低血壓的化合物，再製成降血壓劑。
他們先研究蛇毒中活性最強的化合物——壬肽抗壓素（teprotide）。他們發現，壬肽抗壓素會阻斷人體的「血管張力素轉化酶」（angiotensin converting enzyme，簡稱ACE）。雖然腎上腺素負責調節血壓，但我們如今知道ACE才是血壓的真正「主控器」。事實上，蛇毒阻斷ACE之後，就能阻斷體內控制血壓的能力，而少了這項控制，血壓就會往下掉。
克什曼與奧丹提於是著手將壬肽抗壓素發展成有用的藥物。這藥物搜尋搭檔很奇特，宛如陰陽相合。克什曼是個話很多的藥理學家，精力充沛又頑皮，而奧丹提則是個有條理的化學家，一板一眼又內斂。克什曼不僅對科學很有熱情，更同樣熱愛漫畫。如果你看見他在影印機旁邊，他有百分之五十的機率是在影印科學研究報告，但另外百分之五十的機率是在影印漫畫，準備和部門同事分享。雖然兩人的個性南轅北轍，卻一拍即合，極有效率。
他們起初並未壬肽抗壓素進行太多化學調整，就直接當成藥物，結果馬上碰到嚴重的問題：壬肽抗壓素經口服就無法作用，會被胃裡的消化酵素摧毀。這很有道理，因為蛇毒是由蛇的口腔分泌，而如果蛇吞下毒素後，又無法靠胃部酵素摧毀毒素，蛇的後果不堪設想。如果壬肽抗壓素只能靠注射，則一天得注射好幾次才行。想想看，這永無止盡的折磨會導致多少壓力荷爾蒙分泌，根本會把藥物帶來的好處抵銷！
由於獵物或病人都不喜歡注射，因此克什曼與奧丹提知道，若要做出有商業價值的藥物，得先讓它在口中能有活性。他們開始合成類似壬肽抗壓素的分子，盼這化合物能承受得住人類胃部的嚴苛環境。在這個階段，評估成千上萬的分子是家常便飯——這是所有藥物獵人都免不了的試誤篩選過程。
不過，克什曼與奧丹提採取一種新的篩選過程，這樣一來只需合成與測試幾百種分子。
這兩位科學家明白ACE酵素作用背後的生化機轉，能預測哪些類型的化合物可能阻斷ACE酵素。他們早期合成的化合物就效果不錯，在研發中又依照他們對不同分子結構可能活性的深刻見解，進一步調整化合物。他們每調整一次就測試一次，評估新的化合物效果及猜測的精準度。如果將藥物篩選過程比擬成隨意轉動吃角子老虎的轉盤，那麼克什曼與奧丹提的方式就像思考吃角子老虎的內部機械原理，之後趁著機器要吐出獎金時，才拉動拉桿。
克什曼與奧丹提採用的，就是如今稱為「理性設計」（rational design）的做法。他們快速合成很有效果的ACE阻斷化合物，命名為卡托普利（captopril）。理性設計是藥物搜尋史上的另一個里程碑。埃爾利希想出在染料分子的毒素上裝載化合物，從無到有設計出新藥物，是劃時代的嶄新做法。不過，他仍靠著盲目試誤法，測試許多可能有用的有毒魔彈彈頭。克什曼與奧丹提則是另闢蹊徑，提出另一種從頭開始設計藥物的新方式，但他們並不是瞎猜，而是運用化學、生化學、生理學，提出愈來愈有效率的假設，讓他們以前所未見的最短時間與最小成本，找到想要的東西。
卡托普利能阻斷ACE的作用，進而降低血壓，即使口服也有效，不受消化系統腐蝕酸性影響。有了這麼強大的新藥在手，想必克什曼與奧丹提的藥物搜尋接下來一帆風順、勝券在握吧！唉，藥物獵人的日子可沒那麼輕鬆。
施貴寶的高層主管不太願意核准藥物開發的下一個階段，即測試卡托普利的效能與安全性，因為這需要大規模（因此十分昂貴）的臨床研究。施貴寶已銷售很受歡迎的β受體阻斷劑「納多洛爾」（nadolol）。這群生意人主張，卡托普利可能侵蝕納多洛爾的銷售，因此卡托普利的任何獲利都是靠著減少納多洛爾而來。他們也計算，卡托普利的每年頂多淨賺幾百萬美元出頭。雖然這已經算是相當高的營收（尤其是在一九七○年代），卻不值得繼續發展臨床研究與上市行銷。施貴寶決定擱置卡托普利。
簡單說，克什曼與奧丹提很失望。不過，他們是科學家，於是請求管理層准許他們發表成果，這樣至少不枉費自己的研究與成就。多數製藥廠非常不願讓自家科學家發表任何可能引來競爭者的東西，但是克什曼與奧丹提說，卡托普利的專利很穩，因此發表論文對公司而言風險不大。後來，施貴寶公司同意了這兩位藥物獵人的請求——這項決策或許是同情他們，畢竟如此創新的藥物研發就此中止。
克什曼與奧丹提在幾份重要的藥學期刊上，發表關於卡托普利的細節。醫學界馬上注意到他們的研究，並肯定這兩位施貴寶的科學家，發現了控制血壓的嶄新方式。不久之後，許多大型醫學院的知名醫師找上施貴寶，以為公司即將展開令人引領期盼的新藥臨床測試，而他們想在自己的醫學院進行測試。
被擱置的藥物竟如此引起轟動，這可說是破天荒。因此我公司的高層主管又聚首商量，終於決定放行卡托普利。接下來的臨床測試顯示，卡托普利是優秀安全的降血壓劑。一九八一年，FDA核准這項藥物。卡托利普在上市頭一年，就創造出超過十億美元的營收。這藥物相當賺錢，為施貴寶賺得的利潤超過其他藥物總和。
你或許以為，推出暢銷藥能讓施貴寶的股價飆漲。但我和我的主管們都不明白，為什麼卡托普利銷售一飛沖天，施貴寶的股價卻反應緩慢。不過，施貴寶的競爭者必治妥發現了這落差，遂以便宜的股價狂掃施貴寶股票。因此非常諷刺的是，最早從流行病學研究發展而來的暢銷藥，竟使施貴寶失去獨立藥廠的身分。
《藥物獵人：不是毒的毒 x 不是藥的藥，從巫師、植物學家、化學家到藥廠，一段不可思議的新藥發現史》
出版時間︰2018.04.26
作者︰唐諾．克希(Donald R. Kirsch)、奧吉．歐格斯(Ogi Ogas)
定 價︰320元
｜向人類大歷史中的藥物獵人致敬！｜
從藥學研究和制度變遷，看到藥房、藥師、藥廠、藥學院的起源故事，
前科學時期的千年藥草學，如何發展成現代兩百年的醫藥化學，
翻開藥物獵人的筆記，
跟著絕命毒師的腳步，
閱讀一本專講藥物的醫學史，尋訪一個藥毒不分家的奇異世界。
【國內推薦】
王玉杯 中華民國製藥發展協會理事長、南光化學製藥股份有限公司總經理
王正琪 仁新醫藥美國分公司總經理暨研發處長
涂豐恩 「故事」網站創辦人
郭文華 國立陽明大學科技與社會研究所暨公共衛生研究所教授／家庭醫學專科醫師
雷雅淇 PanSci 泛科學主編
盧彥哲 嘉義基督教醫院門診部暨癌症中心品質主任／資深血液專科和腫瘤專科醫師
綜觀醫學史，藥物獵人的貢獻不亞於傳奇的外科醫師，
沒有他們，人類生命恐難延續，文明的發展也將改寫——
從穴居人的寄生蟲藥物說起，
遍覽異國植物、工業原料和細菌培養皿中的神奇成分，
親見現代藥學的誕生。
迷幻藥
麥角菌曾是中世紀「跳舞瘟疫」的罪魁禍首，
會讓患者產生幻覺，並跳舞至死。
如今它一掃汙名，不再是獵巫證明，成為醫治嚴重偏頭痛的成分。
麻醉藥
美國海軍想用差勁的乙醚麻醉劑動無痛手術，
看不下去的船醫施貴寶參與了研發，
在實驗室爆炸、甚至眼睛也受傷之後，才摸索出標準程序。
抗生素
弗萊明發現盤尼西林十多年，
皆靠回收已服盤尼西林病人的尿液，
醫院才能勉強治療，直到兩名科學家和美國農業部合作，
在二戰時才成功找到工業化生產的方法。
壯陽藥
藥廠原想研發心絞痛藥物，
豈料臨床測試的結果不如預期，
男性受試者紛紛表示此藥可助性，
拯救性生活的威而鋼後來便成為藥廠的金雞蛋。
避孕藥
美國妨害風化法明文規定禁止避孕品流通，
但被說是科學怪人的落魄教授，反倒接受婦運先驅的資助，
冒著觸法風險，和篤信天主教的產科醫生聯手，
暗地發明了避孕藥。
毒藥
沙利竇邁會對胎兒發育造成不良影響，因此一度被禁，
但連當時科學家也沒料到，
它竟能治療癌症和痲瘋病。
從古至今藥物的發現歷程中，有著許多乍看迷信、不科學、充滿奇蹟的試藥經歷，例如鄉間藥房的草藥學、中世紀作坊裡的鍊金術、工業革命的化學染料工廠，後來都成為二十一世紀實驗室化學、細菌論和藥理學的基礎。身處藥廠四十年的藥物獵人唐諾‧克希博士回顧製藥業的前世今生，探索藥學與科技、商業發展之間的關聯，訴說這群藥物獵人與細菌、病毒、人體生理祕密無止盡奮鬥的奇聞軼事，並揭示藥學在社會演進中扮演的角色。在人類大歷史中，少不得藥物獵人這塊被忽略卻關鍵的拼圖。
開發一種新藥的可能性是 3 x10 的62次方，原來救人一命比登陸月球還難，
但前人的樂觀和努力，依舊為二十一世紀帶來了先進的醫療科技。
【國內推薦】
這是本極適合大眾讀者的好書，尤其醫藥工作者和藥物研發者更是必讀。作者以四十年製藥的親身經驗，闡述藥物開發的歷史，原來遠從數百年前開始，人類便從自然界如植物、土壤、染料、礦物甚至動物身上找解藥，憑著不斷累積經驗和嘗試，才找到所需藥品。過程中有人為了尋找新藥而命喪大自然，也有人為了爭名製造事端，更多人因當時科學知識不足而受到世人的誤解，但仍堅持自己的理想，最終找到了人類急需的藥品。書中處處可見敘述生動、淺顯易懂的歷史故事，沒有太多專業術語，使讀者易於了解開發過程的艱辛，其中不僅需要金錢、耐心、漫長時間、創新及與眾不同的思考邏輯，更需要對理想的堅持、不怕被誤解的勇氣，以及強求不得的「運氣」。
——王玉杯，中華民國製藥發展協會理事長、南光化學製藥股份有限公司總經理
許久以前神農曾嘗百草，那時人們就開始發展新藥了。時至今日，各大藥廠、生技公司紛紛推出新藥，同時在美國食品藥物管理局（FDA）主導之下，研發藥物臨床試驗、上市管理法規也和新興科技與時俱進，這都再再推動了新藥的進展。作者從最早的藥物起源、植物用藥，一路談到最早的藥物副作用事件，甚至交代了FDA開發藥物監控系統的始末。本書無疑是一部藥物演進史，閱讀時不禁讓人深深感嘆，現今的藥物發展原來是許多科學家、醫師與專業人士共同努力的結果。他們的貢獻讓人類過著更好的生活，亦改善疾病對人類的痛苦。書中談論數十種改變人類世界的藥物發明，身為新藥開發領域的後輩，也彷彿搭上了時光機器，看見了藥物發展探索期間的點點滴滴。在此誠摯推薦給對藥物發展有興趣的讀者們。
——王正琪，仁新醫藥美國分公司總經理暨研發處長
在專利藥學名藥難解難分，遭淘汰的老藥重領風騷，植物藥以諾貝爾桂冠證明傳統的力量之際，我們需要的不是一味謳歌「進步」的醫藥史，也不是猛打弊病的「暗黑史」，而是以行內人觀點，以實戰經驗寫出來的藥物演化史，《藥物獵人》就是這樣一本書。
全書以圖書館為書寫架構，凸顯藥物開發的關鍵不在宣稱萬物皆可入藥，反而是從研究者角度，從藥物開發的邏輯所投射出來的知識空間。神農嘗百草式的「捕獵」固然眾所皆知，但本書呈現的卻是精緻的查找、閱讀與思索。畢竟當代藥物是以保衛生命之名，用繁複法規打造的科技產物。開發新藥不能沒有放眼世界的胸襟，但更要能行遠自邇，在前人路上一步一腳印地崎嶇前行，正所謂「前事不忘，後事之師」。
從這個意義看，《藥物獵人》不能說通俗易解，但誠意十足。醫學人文大師威廉．奧斯勒（William Osler）曾期許每個圖書館都該有群善於閱讀的良師，能付出愛心，教導新人如何上手，而作者正是這樣的良師。就讓我們跟著這位資深「嚮導」，逐間逛過藥物的古往今來，品味縱橫萬物，遊走生死的醫藥廟堂之美。
——郭文華，國立陽明大學科技與社會研究所／公共衛生研究所教授／家庭醫學專科醫師
數千年前人類便會從植物當中尋求藥效，縱然有些成果，但大多都是知其然而不知其所以然。歷經了科學革命與科學方法的建立，至今不論是在藥理學、合成化學、生理學等領域都有了長足的進步，藥物的開發應當也是蛋糕一塊、小菜一碟吧？
現實卻是與科技發展相反的倒摩爾定律（Eroom’s law）；你手中這顆剛好能與你身體起反應的小小藥物，是不計其數的金錢、耐心和運氣的累積。透過本書，不只能知道那些藥物發現的歷史，還能一窺藥物獵人的衝鋒陷陣、與那些他們仍未完成的冒險旅程！
——雷雅淇，PanSci泛科學主編
這是一本非常值得閱讀的書籍，不但適合醫界、藥界人士，我也很推薦一般民眾閱讀！本書有下面幾個特點：
1.詳加介紹現代醫學藥理學的主要用藥，包括感染科的抗生素（治療梅毒、肺結核等用藥）、麻醉藥、鴉片止痛藥、瘧疾治療用藥、阿斯匹靈、糖尿病用藥、高血壓用藥、避孕藥，甚至也一解大眾對精神科用藥的疑惑。
2.本書回答了民眾對藥物的三大疑問：為什麼我的藥這麼貴？為什麼我的藥出現那麼糟的副作用？為什麼我的親友所罹患的疾病無藥可醫？看完本書之後，你可以了解藥物的研發，其實不像一般人想像得那樣簡單。藥物研發雖經過層層試驗把關，但是藥物上市之後，還是可能會出現未預料到的副作用。同時，現今仍有很多疾病是無藥可醫的。
3.作者書寫功力一流，語調幽默又容易理解，即使沒有醫學背景的一般民眾，也能輕鬆閱讀！
4.不只是藥理學的研究發展史，書中提到了很多重要的醫學研究和發現，看完後更能了解現代醫學的發展動態。
5.作者之一唐諾．克希博士（Donald R. Kirsch）曾任職於美國多家大藥廠，他自己就是一位資歷豐富的藥物獵人，完全清楚在新藥研發過程中，藥廠所帶起的許多爭辯和討論。《藥物獵人》在好讀網Goodreads評價4顆星，亞馬遜亦有4.7星，可以看到眾多美國讀者也很推薦本書。臺灣讀者可藉繁體中文版，從中吸收本書的菁華！
6.整本書中文翻譯通暢流順，專有名詞也符合臺灣的國情用法。
7.《藥物獵人》補足了過去醫學院所缺乏的現代醫學發展史課程。醫藥界人士看完這本書，對於現代醫學的用藥和進展，將會有更清楚的了解！在閱讀的過程中，有很多處讓我拍手叫絕，甚至看了之後才明白，原來當初某藥物是這樣發展出來的！
8.書中有一章專門在談現代藥理學的聖經《治療的藥理學基礎》的編撰及貢獻。我也才知道，原來這本藥理學教科書是這樣寫成的！
9.作者用真實的藥物發展事例，讓大家了解目前西方的科學和醫學輝煌成就，都不是一蹴可幾！一開始科學家都要經歷很多錯誤，甚至從荒謬觀念開始發展，然後一再修正研究方向，反覆驗證，最終才奠定現今的基礎！
10.雖然是一本大眾書籍，但是兩位作者的書寫相當嚴謹，書末所附的佐證資料和參考文獻，足以證明作者的用心。
這本書非常值得閱讀，誠摯推薦給大家！
——盧彥哲，嘉義基督教醫院門診部主任／嘉義基督教醫院癌症中心品質主任／資深血液專科和腫瘤專科醫師
【海外推薦】
「一本文筆絕佳而且資訊豐富的好書。特別推薦給美國臨床腫瘤學會的讀者們，《藥物獵人》將是你旅途中的閱讀良伴。」
——美國臨床腫瘤學會（ASCO）
「關注新藥發展的人，一定得來讀藥界幕後花絮《藥物獵人》。」
——梅德琳‧費恩斯特倫博士（Madelyn Fernstrom），美國國家廣播公司（NBC News）健康版主編，亦是知名健康專家、神經科學家及營養學家。
「唐諾‧克希博士是資深的藥物獵人，而奧吉‧歐格斯博士則是傑出的科普作家，他們一同寫成了這本救命良藥的搜尋史。《藥物獵人》字裡行間盡是驚人的事實，讀來引人入勝。」
——《書目》雜誌（Booklist）
「這本說理清晰又充滿奇聞軼事的醫學科普讀物，對相關領域專家而言並不陌生，但它仍為我們提供了一個完整的視野，詳加敘述藥物搜尋的始末。克希博士告訴我們幾個世紀以來重大藥物的發現故事，讀起來令人驚艷，知識也很淵博。」
——《柯克斯書評》(Kirkus Reviews)
「一本敘述生動且全面的藥物發現史。它告訴我們新藥搜尋的過程有多困難、昂貴，以及關鍵研究有多重要。這能啟迪人心、照亮前方陰暗。」
——《出版人週刊》（Publishers Weekly）
目 錄
國內推薦
引 言 尋找巴別塔藥學圖書館
第一章 連穴居人也會的試藥任務：不可思議的藥物起源
第二章 金瓊伯爵夫人的異國退燒藥：植物藥物圖書館的藥物
第三章 標準化生產的乙醚麻醉劑：工業製藥圖書館的藥物
第四章 靛青、朱紅、紫色染料與阿斯匹靈：合成化學圖書館的藥物
第五章 魔彈的誕生：人類終於了解藥物的運作方式
第六章 藥到命除？：在悲劇中誕生的FDA藥物法規
第七章 藥物獵人的教科書：藥理學成為科學
第八章 參觀抗生素工廠：泥土微生物圖書館的藥物
第九章 來自豬胰臟的靈藥：基因藥物圖書館的藥物
第十章 從霍亂到降壓藥：流行病學圖書館的藥物
十一章 口服避孕藥的偉大誕生：獨立藥物獵人的成功之路
十二章 神祕的抗精神病藥物：靠運氣發現的藥
結 論 藥物獵人的未來：是雪佛蘭汽車Volt還是迪士尼電影《獨行俠》？
附錄1 藥物類別
附錄2 藥品及疾病知識補充
參考書目與延伸閱讀
作 者
唐諾．克希(Donald R. Kirsch)
擔任藥物獵人近四十年，擁有二十四項藥物相關專利，發表逾五十篇研究報告，也是知名期刊的審閱人。曾在惠氏、氰胺、施貴寶和坎布利亞等藥廠擔任主任、研究團隊領導者與首席科學家。現居美國麻州貝德福，並在哈佛終身教育學院教授藥物搜尋課程。
奧吉．歐格斯(Ogi Ogas)
專職科普作家，合著有《十億個邪惡的念頭》（A Billion Wicked Thoughts）、《精神科醫生》（Shrinks），文章散見於《華爾街日報》（Wall Street）、《波士頓環球報》（Boston Globe）、《連線》（Wired）、《種子》（Seed）、《今日心理學》（Psychology Today）等報章雜誌。現居麻州波士頓。
譯 者
呂奕欣
師大翻譯所筆譯組畢業，曾任職於出版公司與金融業，現專事翻譯，譯作囊括建築設計、文學小說、語言學習、商業管理、旅遊知識、健康養生等領域。
相關著作:《好設計，4個法則就夠了：頂尖設計師教你學平面設計，一次精通字型、色彩、版面編排的超實用原則》《然後你就死了：被隕石擊中、被鯨魚吃掉、被磁鐵吸住等45種離奇死法的科學詳解》《花，如何改變世界？穿越科學、商業、歷史與文化，探索花與人類的不思議共生史》《飛行的奧義：時間、地理、科學，詩人飛行員探索天地奧祕的自然觀察》
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